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粘膜免疫治疗是 IgA 肾病治疗的新方向

粘膜免疫治疗是 IgA 肾病治疗的新方向

粘膜免疫治疗是 IgA 肾病治疗的新方向

  2017 年 Lancet 杂志上发表了 Fellström BC 等人公布的 NFEIGAN 试验(一项布地奈德缓释剂治疗 IgA 肾病的安慰剂对照的 IIb 期随机临床试验)结果的文章。为此来自德国亚琛 RWTH 大学肾脏和临床免疫科的 Ju¨rgenFloege 教授在 2017 年的 Kidney International 杂志上对 NFEIGAN 试验发表了述评。

  IgA 肾病(IgAN)是亚洲人群最常见的肾小球肾炎,但对其的最佳治疗方案还不清楚,造成这种不确定性的关键原因包括:发病机制的许多方面还存在认知差距,缺乏合适的临床前模型来研究新的措施,需要可靠的生物标志物来提示疾病的活动性,尤其是大多数患者缓慢渐进的病程需要较长的研究时间。

  尸检研究或移植肾的即刻肾活检研究均发现 IgAN 非常常见,但由于自发缓解或者仅有轻度的尿检异常,许多人并不会到医院就诊。即使已明确诊断为 IgAN 的患者,也只有少部分出现显著的肾小球滤过率(eGFR)降低。因此,必定存在决定 IgAN 进展的修饰因子。潜在的修饰因子可能包括:遗传因素、环境因素(如肥胖或吸烟)、常见的继发性疾病如高血压病。

  对有 IgAN 进展风险的患者而言,主要治疗措施之一就是强化的支持治疗,尤其是血压降低、蛋白尿减少和生活方式改变,这一点已被 STOP-IgAN 试验所证实。STOP-IgAN 试验证明了全身免疫抑制治疗联合全面的支持治疗,在保护 eGFR 方面并不优于单独的支持治疗。

  在 IgAN 中早已认识了粘膜 - 肾脏轴。最显著的关联便是:虽然许多免疫性肾脏疾病会被先天固有免疫所刺激触发,但急性呼吸道感染会加重 IgAN 病情。关于这一相互作用更加特异性的证据包括:对粘膜抗原刺激放大的全身反应、对饮食中蛋白质的粘膜反应增加、亚临床的肠道粘膜炎症、肠道通透性增加、以及 IgAN 与胃肠道疾病少见的关联。

  基于这一背景以及来自瑞典的一个小规模的预实验结果,进行并完成了 NEFIGAN-IIb 期的一项 RCT 研究,验证一种在回肠末端释放药物的新型糖皮质激素布地奈德的靶向缓释剂(TRF)治疗 IgAN 的效果。经过 6 个月的洗脱期来优化阻断肾素血管紧张素系统。153 名持续蛋白尿的 IgAN 患者被随机分至安慰剂组、8 mgTRF 组和 16 mgTRF 组,随访 9 个月。最终 149 名患者被纳入有效性分析。


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  主要结局:TRF 组蛋白尿平均水平降低 24%,安慰剂组没有降低。eGFR 在 TRF 组稳定,在安慰剂组降低大约 10%。但是 TRF 布地奈德使 GFR 稳定的部分效应可能是不真实的,因为:TRF 布地奈德导致的糖皮质激素较小的全身效应仍然存在,这些可能会影响肌肉的质量进而影响肌酐的产生。虽然不良事件总的发生率方面没有统计学显著性差异,但糖皮质激素有关的不良事件和停药反应在 TRF 布地奈德组更常见。罕见发生严重的不良事件,而且大多被认为是与研究药物无关。

  那么如何比较看待 NEFIGAN 试验与近期其它 IgAN 领域大型的 RCT 研究呢?

  首先,在其它几项试验中都观察到对照组 eGFR 降低,NEFIGAN 试验也观察到了相似的结果。不同的是,STOP-IgAN 试验中,相对积极的支持治疗方法显著延缓了 eGFR 降低,以至于没有观察到在加用免疫抑制治疗后有获益。

  其次,与其它几项试验相比,NEFIGAN 试验的受试者病情相对较轻(基于蛋白尿水平),病情分期晚者较少(基于 eGFR)。与之相反,STOP-IgAN 试验和 TESTING 研究评估了 CKD 更晚期的患者,终末期肾病的风险更高。因此,不清楚 TRF 布地奈德是否在晚期 IgAN 患者中一样有效。


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  第三,NEFIGAN 试验和最近其它几项 RCT 研究不同之处在于不良事件方面。早期来自意大利和中国的 RCT 研究中,尽管使用了 6 个月的大剂量强的松治疗(起始 0.8-1.0 mg/kg/d 口服 2 个月),但没有观察到严重不良事件发生。这与 STOP-IgAN 研究和 TSETING 研究形成强烈的对比,后两者的糖皮质激素治疗组有较多的感染、新发糖尿病和体重增加等不良事件发生。TESTING 研究还因为甲强龙组发生致死性的感染而提前中止了试验。不论是 TRF 缓释剂型的布地奈德还是标准剂型的布地奈德,都显著增加严重感染或新发糖尿病的风险。

  总之,TRF 布地奈德可能为有疾病进展风险的 IgAN 患者的治疗提供了一个全新且相对安全的选择。尽管对安慰剂组较高比例的 eGFR 降低存在担心,提示可能支持治疗强度不够,但是 TRF 布地奈德仍代表了一种具有吸引力的全新的以病理生理机制为基础的治疗 IgAN 的方法。目前正在计划进行 III 期临床试验,让我们一起来期待结果。



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